CAR-T細(xì)胞有望治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡

       一類稱為CAR-T細(xì)胞療法的免疫療法在美國(guó)已經(jīng)被批準(zhǔn)用于對(duì)抗某些血癌病例。這種細(xì)胞療法涉及提取患者自身的免疫系統(tǒng)T細(xì)胞，對(duì)其進(jìn)行基因改造使之靶向攻擊癌癥，然后將其輸注回患者體內(nèi)。

       在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自德國(guó)埃朗根-紐倫堡大學(xué)的研究人員首次在一名患有嚴(yán)重系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的20歲女性身上測(cè)試了經(jīng)過(guò)基因改造的CAR-T細(xì)胞療法，發(fā)現(xiàn)這可使她所患的重癥狼瘡迅速得到緩解，在六周后沒(méi)有明顯的副作用。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2021年8月5日的NEJM期刊上，論文標(biāo)題為“CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory Systemic Lupus Erythematosus”。

       系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種自身免疫性疾病，可導(dǎo)致全身器官損傷。論文通訊作者、埃朗根-紐倫堡大學(xué)的Georg Schett博士說(shuō)，這名女性是世界上**個(gè)用CAR-T細(xì)胞治療的狼瘡患者。這意味著在這種療法廣泛使用之前，還需要開展更多的研究。

      美國(guó)風(fēng)濕病專家、書籍《狼瘡百科全書（The Lupus Encyclopedia）》作者Donald Thomas博士說(shuō)，“雖然這只是一個(gè)病例報(bào)告，但該療法在理論上是有意義的。由于產(chǎn)生這種快速、完全和安全的反應(yīng)，這種療法應(yīng)該可以在其他嚴(yán)重疾病的患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。”

Schett指出，在這一點(diǎn)上，本病例報(bào)告中的這名女性患者在接受治療后是“完全健康的”，而且已經(jīng)四個(gè)多月不需要進(jìn)行狼瘡治療。他說(shuō)，他的團(tuán)隊(duì)如今正在用CAR-T細(xì)胞治療另外兩名狼瘡患者。

       為了進(jìn)行CAR-T細(xì)胞治療，醫(yī)生從患者體內(nèi)提取T細(xì)胞---這是調(diào)動(dòng)身體免疫反應(yīng)的關(guān)鍵免疫細(xì)胞。然后在實(shí)驗(yàn)室里對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行基因改造，使其表達(dá)嵌合抗原受體（CAR）。所表達(dá)的CAR允許T細(xì)胞識(shí)別特定細(xì)胞（比如癌細(xì)胞）表面的某些抗原。一旦將CAR-T細(xì)胞輸注回患者體內(nèi)，它們就能對(duì)特定細(xì)胞發(fā)起有針對(duì)性的攻擊。

       在狼瘡中，CAR-T細(xì)胞攻擊的對(duì)象不是腫瘤，而是人體自身的免疫系統(tǒng)。它錯(cuò)誤地產(chǎn)生了“自身抗體”來(lái)攻擊人體組織。狼瘡最常見(jiàn)的形式是系統(tǒng)性紅斑狼瘡，它可以損害一系列的器官。

       本病例報(bào)告中的這名20歲女性患者有關(guān)節(jié)炎、腎臟損傷以及肺部和心臟的炎癥。所有治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的標(biāo)準(zhǔn)藥物對(duì)她都不起作用。某些現(xiàn)有的狼瘡藥物通過(guò)消耗B細(xì)胞而發(fā)揮作用，但它們也沒(méi)有幫助這位女性患者。因此，Schett和他的團(tuán)隊(duì)轉(zhuǎn)向了CAR-T細(xì)胞。他們將患者的T細(xì)胞進(jìn)行基因改造使之表達(dá)的CAR能夠識(shí)別CD19，其中CD19是B細(xì)胞上的一種蛋白質(zhì)。正常情況下，這些B細(xì)胞產(chǎn)生抗體以幫助對(duì)抗感染；但在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中，功能失調(diào)的B細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生自身抗體。Schett團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在接受靶向CD19的CAR-T細(xì)胞治療后的44天內(nèi)，這名患者的自身抗體消失了，她的疾病得到了緩解。

   CAR-T細(xì)胞制造管道，圖片來(lái)自Gene Therapy, 2021, doi:10.1038/s41434-021-00254-w。

       美國(guó)西北大學(xué)醫(yī)學(xué)院風(fēng)濕病學(xué)專家Jean Lin博士和Rosalind Ramsey-Goldman博士說(shuō)，這些結(jié)果“非常發(fā)人深省”。他們說(shuō)，剩下的主要問(wèn)題是，這是否可以成為一種“決定性/治愈性療法”，還是需要重復(fù)。

       Lin和Ramsey-Goldman說(shuō)，如果這種療法真地取得進(jìn)展，知道如何選擇最有可能康復(fù)的患者將是“至關(guān)重要的”。他們指出，CAR-T細(xì)胞療法的輸注費(fèi)用超過(guò)20萬(wàn)美元，這還不算住院費(fèi)用。

       Thomas說(shuō)，用現(xiàn)有的療法，大多數(shù)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者無(wú)實(shí)現(xiàn)和維持緩解，因此對(duì)新方法的需求很大。他解釋說(shuō)，一個(gè)核心挑戰(zhàn)是這種疾病是“異質(zhì)性的”，也就是說(shuō)它的特征是多樣的。Thomas說(shuō)，“更好地治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的關(guān)鍵是找到他們普遍存在的免疫系統(tǒng)異常，然后對(duì)這種共同的異常進(jìn)行安全、有效的治療?！?/p>

       鑒于此，CAR-T細(xì)胞是否能成為一種廣泛有效地治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的方法，還有待觀察。

參考資料：
Dimitrios Mougiakakos et al. CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory Systemic Lupus Erythematosus. NEJM, 2021, doi:10.1056/NEJMc2107725.